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News

Unil Actualités 18.10.10

Nouveau mécanisme de défense cellulaire

A l'Université de Lausanne, le professeur Pierre Goloubinoff, et son collègue de l'EPFL Paolo De Los Rios, découvrent un mécanisme moléculaire inédit et des plus efficaces permettant de réhabiliter des protéines agrégées toxiques. Leur article paraît le 17 octobre 2010 dans le journal Nature Chemical Biology.

Agressé par des facteurs externes ou intracellulaires, notre organisme se défend. Par exemple, le réseau des protéines dites «chaperonnes» peut identifier et dégrader des protéines mutantes ou stressées, mal pliées et agrégées dans les cellules nerveuses. Lorsqu'elles ne sont pas contrecarrées par les chaperonnes, ces protéines toxiques sont à l'origine de maladies comme Alzheimer, la sclérose en plaque et Parkinson. Chez les personnes âgées, le réseau de protection devient moins efficace et ces maladies peuvent se développer.

Pierre Goloubinoff, professeur au Département de biologie moléculaire végétale de l'UNIL, en collaboration avec son collègue de l'EPFL Paolo De Los Rios, vient d'identifier un nouveau mécanisme moléculaire permettant à la chaperonne Hsp70 d'agir au coeur des cellules pour déplier les protéines toxiques et leur donner la possibilité de se replier convenablement en protéines fonctionnelles non-toxiques.

Cette découverte d'une chaperonne agissant comme une enzyme de dépliement spécifique des protéines agrégées et potentiellement toxiques apporte un éclairage inédit sur les moyens naturels de défense cellulaire, dont on ne mesurait pas encore toute l'efficacité. En effet, le rôle des chaperonnes jusqu'ici reconnu était simplement d'empêcher l'agrégation des protéines mutantes ou stressées, et d'éventuellement les rediriger vers des protéases capables de les dégrader en acides aminés inoffensifs. La Hsp70 intervient de manière beaucoup plus active et directe sur les protéines «délinquantes». Un mécanisme de défense naturel des plus économiques est ainsi révélé. L'espoir serait de lui trouver des applications thérapeutiques.

The kinetic parameters and energy cost of the Hsp70 chaperone as a polypeptide unfoldase

 

Nadine Richon, UNIL.

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News EPFL 18.10.10

Protein police

 

The accumulation of toxic proteins in neurons has been implicated in neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s Disease, Parkinson’s Diseases and multiple sclerosis. Researchers based in Lausanne, Switzerland, have discovered a naturally-occurring cellular process capable of altering the form of these toxic proteins, rendering them harmless and able to resume their normal function.

In order for a protein to do its job in a cell, it must not only have the right chemical composition, but also the right shape. After the protein is manufactured, it undergoes a complex folding process. If the folding is faulty, the protein will be useless or even toxic to the cell. In an article appearing online October 17, 2010 in the journal Nature Chemical Biology, Paolo de los Rios (EPFL) and Pierre Goloubinoff (University of Lausanne) announce the discovery that another protein, Hsp70, can unfold an incorrectly folded protein, giving it a chance to re-fold itself properly and assume its function within the cell.

It’s a kind of natural rehabilitation process for wayward proteins; and it’s one that works well in young tissues but much less effectively as the body ages.

This discovery has potential for clinical applications. In neurodegenerative disorders such as Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease and multiple sclerosis, proteins that have become toxic following a faulty folding process start accumulating in neurons. Other proteins, called “chaperones”, including Hsp70, roam the cell carrying out a kind of quality control. When they encounter toxic proteins, one of three things will happen: First, if the chaperones are unable to intervene, the cell will die; alternatively, enzymes will be unleashed to destroy the malformed proteins; and the final possibility is that Hsp70 will kick in and unfold the toxic proteins, giving them the opportunity to re-fold and get the cell back on track. Because this last solution consumes 1000 times less energy than destroying the proteins enzymatically, it is likely a much more effective option for the cell.

The researchers carried out experiments using luciferase, a protein that allows fireflies to emit light. If this protein is folded incorrectly, it won’t glow. To test if Hsp70 was able to restore normal protein function, they introduced Hsp70 and ATP (a cellular fuel) to a tube containing misfolded luciferase. The Hsp70 did its job; the light emitted was proof that the protein had unfolded and managed to refold again correctly.

Because high levels of Hsp70 in a cell can also be toxic, its task of unfolding and re-folding must be isolated and balanced with other cellular processes before it can be used clinically. According to de los Rios and Goloubinoff, it could be many years before this naturally occurring protein police could be used to treat patients suffering from neurodegenerative disease.

 

Bastien Confino, EPFL

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