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Groupe Kellenberger

Stephan Kellenberger, MER, PD

Stephan Kellenberger a obtenu son doctorat en 1994 de l'université de Bern pour un travail effectué au laboratoire de Erwin Sigel sur la fonction des récepteurs GABAA. Après un postdoc au laboratoire de W.A. Catterall à l'University of Washington, Seattle/USA, il a rejoint le département de pharmacologie de l'UNIL en 1997. Depuis 2001 il dirige un team de recherche.

Mots clés : canaux ioniques, patch-clamp, dépendance au pH, neurone, gating, relation structure-fonction

Domaine de recherche

Les protons sont présents à des concentrations très faibles dans la plupart des liquides extracellulaires, mais néanmoins ils exercent une influence importante sur la fonction de beaucoup de protéines. Des changements locaux du pH peuvent avoir lieu dans des situations physiologiques (p.e. libération de neurotransmetteurs dans la synapse) ou pathologiques (p.e. inflammation, ischémie). Nous étudions la fonction des canaux « acid-sensing ion channels, ASICs », une famille de canaux récemment découverts, qui sont activés par des protons. Suite à une acidification extracellulaire, les canaux ASICs s’ouvrent rapidement et puis s’inactivent. Il y a des évidences pour un rôle des ASICs du système nerveux central dans des fonctions de mémoire, l’expression de la peur, et la mort neuronale après une ischémie. Il a été montré que les ASICs du système nerveux périphérique sont impliqués dans la sensation de la douleur. 


Notre laboratoire s’intéresse pour la fonction des ASICs au niveau cellulaire et moléculaire. Au niveau cellulaire nous analysons les conséquences de l’activité des ASICs pour la signalisation neuronale. Nous investiguons dans des neurones sensoriels nociceptifs la contribution des ASICs comme senseur de pH dans la sensation de la douleur. Au niveau moléculaire nous utilisons différentes approches pour essayer de comprendre comment l’ouverture et la fermeture des canaux ASICs est contrôlée et comment les ASICs sont régulés. Dans une étude récente nous avons identifié les résidus qui sont vraisemblablement les senseurs de pH dans ASIC1a. Nous montrons l’existence de plusieurs senseurs de pH par sous-unité ASIC. Nous montrons aussi des évidences pour des changements de conformation induites par l’acidification extracellulaire (Fig. 2). 

 

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La figure à gauche montre schématiquement la présence des ASICs et de canaux voltage-dépendants sodiques (Nav) ou potassiques (Kv) dans un neurone. 

La figure à droite montre par une trace expérimentale que l’acidification extracellulaire (pH 7.4 à 6.4) induit une dépolarisation, qui active des canaux Nav, induisant une série de potentiels d’action.     

 

 

Figure 2A montre dans le modèle de ASIC1a, dans une des trois sous-unités, les senseurs de protons, ceci basé sur une approche informatique et fonctionnelle (Liechti et al., JBC 285, pp 16315). B, Illustration des changements de conformation prédits suite à une acidification extracellulaire. Les contours du canal sont indiqués en gris et l’axe verticale est montré par une ligne noire. Une sous-unité avec ses cinq sous-domaines est montrée en couleur (rouge : segments transmembranaires, jaune : paume, orange : β-balle, bleu : pouce, violet : doigt, turquoise : jointure de doigt) et les contours d’une deuxième sous-unité sont indiqués par une ligne grise, interrompue. Pendant l’activation du canal, le pouce bouge vers la β-balle (indiqué par les flèches rouges), induisant l’ouverture du canal, suivi par l’inactivation. L’inactivation comprend un mouvement des domaines de paume vers l’axe verticale centrale, comme indiqué par les flèches bleues.  
 
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