Groupe Hummler

La recherche de notre laboratoire a pour but de comprendre la pharmacologie/physiologie moléculaire du canal à sodium sensible à l'amiloride. Ce canal est impliqué dans différentes maladies pathophysiologique comme l'hypertension, la détresse respiratoire et des maladies cutanées. Nous nous sommes interessés à comprendre l'hétérogénéité des systèmes contrôlant l'activité d'ENaC dans ces organes. L'utilisation des souris génétiquement modifiées nous permet d'analyser ces systèmes complexes in vivo. En parallèle, des cultures primaires et/ou des cultures stables de cellules peuvent être établies afin d'étudier des modifications éventuelles de l'activité d'ENaC d'un point de vue cellulaire et moléculaire. Ces études seront complétées par une analyse comparative de "micro-array" des gênes impliqués dans un statut pathologique versus physiologique d'un organe. L'étude des protéines régulatrices comme les protéases activant le canal permet de mieux comprendre la régulation d'ENaC dans des tissus spécifiques. Notre laboratoire se focalise sur deux champs d'études principaux:

1. L'implication du canal sensible à l'amiloride dans le contrôle de la pression sanguine. En utilisant la recombinaison homologue chez la souris, nous intéressons à comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires résultant d'une hyper- ou hypoactivité d'ENaC chez les patients humains. Nous avons généré des modèles de souris portant des mutations dans les trois sous-unités d'ENaC (alpha, beta, and gamma ENaC). Il en résulte une diminution d'activité d'ENaC dans les souris mutantes qui induit les symptômes cliniques similaires à un phénotype du PHA-1 ("pseudohypoaldosteronism") qui varie d'un phénotype modéré (la mutation dans la sous-unité beta ENaC) jusqu'à une forme sévère de cette maladie (les souris déficientes de la sous-unité gamma). En introduisant la mutation Liddle dans le locus de beta ENaC, les souris montrent une hypertension sensible au sel. En utilisant la technologie du système Cre-loxP, nous arrivons à déterminer la réabsorption du sodium médié par ENaC le long de la partie du néphron qui est sous contrôle de l'aldostérone. Ainsi le rôle du colon dans l'homéostasie du sodium dans le corps sera établi. Les résultats aideront à développer de nouvelles approches de traitement de l'hypertension artérielle.
2. L'étude du rôle d'ENaC et les protéases activant le canal (CAPs) dans le remodelage et la différenciation épidermale. La fonction primordiale de l'épiderme est de former une barrière entre un organisme et l'environnement extérieur. Il inhibe l'invasion des bactéries et autres substances, tout en prévenant la fuite de l'eau du corps. Ceci est absolument nécessaire pour une vie terrestre. Chez l'homme, des dysfonctionnements de la barrière épidermale sont des maladies de peau connues sous le nom d'ichthyoses. La nature moléculaire de la barrière épidermale est peu connue. Durant l'évolution phylogénétique au moins deux systèmes indépendants ont été développés afin de former une barrière dense. Celui de la couche protéine-lipide (CE/lipid lamellae) et celui des junctions serrées qui se trouvent dans le stratum cornéum de l'épiderme. Nos résultats récents ont révélé qu'une expression modifiée de la sérine protéase CAP1/Prss8 attachée à la membrane et celle du substrat potentiel, le canal à sodium sensible à l'amiloride, induit une déshydratation sévère due à une barrière épidermale en dysfonction. Un équilibre entre une protéase à sérine et son inhibiteur induira une modification de la différenciation en affectant l'homéostasie de la barrière. L'expression régulée des protéases (CAPs) est cruciale dans le développement prénatale de l'embryon et très probablement impliqué dans le processus de trans-différenciation des organes.

Model for the regulation of Na+ reabsorption through epithelial sodium channel (ENaC) in the aldosterone-sensitive distal nephron (ASDN): Insights from genetic mouse models