Groupe Gachon

 Les horloges biologiques ont été conservées au cours de l’évolution des organismes sensibles à la lumière, comprenant les bactéries, les animaux et les plantes, pour leur permettre une adaptation anticipée de leurs besoins physiologiques à l’heure du jour. Chez les mammifères, ces stimulateurs régulent un grand nombre de processus physiologiques, comme le cycle du sommeil, la température du corps, les battements du cœur et de nombreux aspects de la physiologie du foie, des reins et du tube digestif. Le noyau suprachiasmatique (SCN) de l’hypothalamus coordonne ces rythmes quotidiens du comportement et de la physiologie. L’horloge du SCN synchronise alors les rythmes physiologiques probablement par l’intermédiaire de connections synaptiques et de signaux humoraux. Dans tous ces systèmes, le rythme est généré par une boucle autorégulatrice de l’expression des gènes. Cependant, ces oscillateurs moléculaires n’existent pas uniquement dans les cellules du SCN. En effet, des oscillateurs capables de générer plusieurs cycles quotidiens consécutifs d’expression des gènes ont également été trouvés dans des tissus périphériques non neuronaux des animaux. Ces oscillateurs périphériques sont responsables de la régulation de la physiologie par les rythmes circadiens. Cependant, les mécanismes permettant ces contrôles par l’horloge sont encore peu connus, mais il est jusqu’à maintenant considéré qu’ils impliquent la régulation transcriptionelles rythmique de gènes codant pour des enzymes engagées dans différents aspects du métabolisme des mammifères.
Nous avons récemment démontré que l’horloge circadienne contrôle également le métabolisme hépatique en synchronisant des rythmes d’une période de 12 heures caractérisés par l’activation rythmique de la voie de signalisation impliquant IRE1α (inositol-requiring 1 α), connue pour jouer un rôle important dans le stress du réticulum endoplasmique (RE). L’absence d’une horloge circadienne fonctionnelle perturbe cette horloge secondaire et provoque la dérégulation d’enzymes localisées dans le RE. Cela provoque une dérégulation du métabolisme lipidique conduisant à l’activation aberrante du facteur de transcription SREBP (Sterol Regulatory Element-Binding Protein) impliqué lui-même dans la régulation du métabolisme du cholestérol. Nous étudions maintenant l’impact de cette activation rythmique de IRE1α sur la détoxification hépatique des xénobiotiques. En parallèle, nous avons montré que l’horloge circadienne coordonne également la traduction rythmique des protéines dans le foie de souris avec une période de 12 heures. Nous essayons maintenant de caractériser tout les gènes qui présentent une traduction rythmique et les mécanismes moléculaires impliqués dans cette régulation. Nous étudions également l’impact de ces activations rythmique coordonnées par l’horloge circadienne de IRE1α et de la traduction sur le métabolisme animal dans des souris ne possédant pas d’horloge circadienne fonctionnelle et dans lesquelles ces rythmes de 12 heures sont perturbés. Si l’on considère le fait que des perturbations de l’horloge circadienne conduisent à de nombreuses pathologies dont l’obésité, le diabète de type 2 et le cancer, notre projet visant à montrer le rôle des modifications post-traductionnelles dans la régulation du métabolisme animale par l’horloge circadienne pourrait contribuer de manière importante à la compréhension de ce phénomène.