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Vaccinologie et immunothérapie

Service d'immunologie et d'allergie
Université de Lausanne
Faculté de biologie et médecine
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
UNIL - Bugnon
Avenue de Beaumont 29
CH-1011 Lausanne

Tél.: ++41 021 314 10 71
Fax: ++41 021 314 10 70

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Présentation

Objet d'étude

Durant les 5 à 10 dernières années, un nombre important de projets dans les domaines du vaccin et de l'immunologie clinique ont été développés au Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) et en particulier par le Service d'immunologie et d'allergie, par la Division des maladies infectieuses, par le Département de gynécologie, par le Centre pluridisciplinaire d'oncologie (CPO) et par l'Institut Ludwig de recherche sur le cancer. Des projets vaccinaux sont actuellement développés dans les domaines du sida, de la malaria, de l'allergologie, du mélanome et dans celui du virus papilloma de l'homme.

Dans ce contexte, une équipe hautement spécialisée et des nouvelles infrastructures ont été mises en place, afin de poursuivre les projets vaccinaux dans les domaines du sida, de la malaria et de l'allergologie, sous la conduite du Professeur Giuseppe Pantaleo et du Dr François Spertini, et afin de répondre aux besoins des autres partenaires institutionnels.

L'équipe du nouveau Centre de vaccinologie et d'immunothérapie se compose de médecins, de biologistes, d'un organisateur, de techniciens de laboratoire, d'infirmières de recherche et d'assistantes médicales.

Sida

On estime à 34,3 millions le nombre d'adultes et d'enfants touchés par le virus du sida, auxquels s'ajoutent chaque jour 15'000 infections supplémentaires, dont plus de 95% dans les pays en voie de développement.

Des programmes de prévention (information, distribution de préservatifs et de seringues) ont démontré leur efficacité dans le ralentissement de la progression du virus. Cependant à l'échelle mondiale, ils n'ont guère réussi à endiguer l'épidémie. Le meilleur espoir est donc sans conteste le développement de vaccins sûrs, efficaces, peu coûteux et accessibles dans le monde entier.

Malgré les progrès importants réalisés au niveau de la recherche appliquée, il reste encore de nombreux défis à relever pour développer et distribuer des vaccins hautement fiables. En effet, les réponses immunitaires nécessaires à la protection contre le VIH restent encore à éclaircir, de même que la constitution spécifique des antigènes du VIH requise pour l'immunité contre ce dernier. La longévité et l'ampleur des réponses immunitaires permettant d'assurer une protection dans des conditions de terrain où circulent des sous-types du VIH extrêmement variables, sont également peu connues. Ce problème subsistera tant que les essais sur le terrain n'établiront pas un degré suffisant de protection pour que des études d'évaluation de corrélats de protection immunitaire puissent être envisagées. Par conséquent, il devient impératif de considérer des nouveaux concepts de vaccins capables d'induire les réponses immunitaires les plus étendues possibles et les plus fortes au VIH. Pour compléter les programmes de développement de vaccins anti-sida en cours, de nouveaux concepts devraient mettre l'accent sur les vaccins multi-géniques, les vaccins capables de stimuler les composantes multiples du système immunitaire, et les vaccins capables d'être utilisés dans les pays en développement.

En l'absence d'une connaissance précise des réponses immunitaires humaines qui devront être induites par un vaccin anti-sida pour provoquer une immunité protectrice, il est impératif de considérer des concepts de vaccins anti-sida qui induisent aussi bien des réponses immunitaires humorales que cellulaires contre le VIH et idéalement, des réponses immunitaires systémiques et mucosales.

Depuis l'identification du VIH, il y a plus de 15 ans, on peut déplorer qu'une seule stratégie vaccinale ait progressé vers les essais d'efficacité de phase III, stratégie qui ne concerne par ailleurs que deux sous-types B de VIH présents essentiellement dans les pays industrialisés.

La Commission européenne (CE) s'est préoccupée de cette situation et finance depuis 1998 un projet de grande envergure (EuroVac) dans le but d'élargir la recherche également sur le développement de vaccins spécifiques à la souche C du VIH circulant dans les pays en développement, comme l'Afrique, l'Asie, l'Inde et la Chine. Des chercheurs européens de premier plan, dont le Professeur Pantaleo, ont été mandatés par la CE pour la conduite de ce projet. Les équipes des Professeurs Kraehenbuhl et Acha-Orbea de l'Institut de biochimie et de l'ISREC participent également au programme EuroVac.

Le projet "EuroVac" (ou European Vaccine Effort Against HIV/AIDS) est le 5ème programme de la Commission Européenne pour développer des vaccins anti-sida.

Les chercheurs de ce projet (basés en Angleterre, Suisse, Suède, France, Allemagne, Italie et en Hollande) ont d'abord procédé à des études préliminaires d'innocuité et d'immunogénicité sur des rongeurs. Ces études ont permis d'identifier les antigènes du sous-type C du VIH-1. A ce stade, il a été possible de procéder aux premiers essais de divers composants vaccinaux sur des singes, tels que des vaccins recombinants sous-unitaires, des vecteurs viraux recombinants, ou encore des vaccins ADN. Les vaccins développés dans le cadre du projet EuroVac comprennent:

  • Les vaccins recombinants sous-unitaires. Ces vaccins sont obtenus grâce à des cellules génétiquement modifiées pour produire un ou plusieurs gènes étrangers tels que ceux du VIH. Les essais cliniques ont révélé l'efficacité d'enveloppes virales produites par des cellules de levure contre le virus. Les protéines de l'enveloppe du VIH sont la cible des anticorps qui neutralisent ou empêchent l'infection par le VIH. Elles constituent donc une première cible évidente pour la mise au point d'un vaccin.
  • Les vecteurs viraux recombinants. Dans cette approche, une partie du matériel génétique du VIH est introduite dans des virus inoffensifs. Ces derniers présentent des protéines du VIH au système immunitaire, avec lequel ils sont en contact. Le vaccin induit ainsi des réponses immunitaires spécifiques au VIH. L'avantage potentiel de cette stratégie est de se rapprocher au maximum de l'efficacité des vaccins à base de virus atténués tout en offrant une plus grande innocuité.
  • Les vaccins ADN. Les vaccins ADN font partie des technologies les plus récentes dans le domaine de l'élaboration de nouveaux vaccins. Elles présentent des avantages certains par rapport à la facilité de production. Des parties de l'ADN du VIH sont incorporées dans l'ADN plasmidique inoffensif de bactéries. Ces dernières produisent des protéines du VIH que le système immunitaire peut reconnaître et contre lesquelles il peut produire des réponses immunitaires.

Ces vaccins ont comme objectif primaire commun d'induire chez l'humain une réponse des lymphocytes T cytotoxiques spécifiques au VIH (CD8+) et, le cas échéant, de développer également des anticorps neutralisants contre les isolats primaires du VIH.

Les premiers lots-pilotes cliniques conformes aux normes GMP (Good Manufacturing Practices = Contrôle des pratiques de production) ont été par la suite effectués et ils ont passé les premiers tests réglementaires de sécurité et de stabilité pour permettre au Professeur Pantaleo et à son équipe de procéder aux premiers essais cliniques de phase I qui vont débuter durant l'été 2003.

L'objectif premier sera de comparer la sécurité et l' immunogénicité de deux vecteurs viraux de type "poxvirus" (NYVAC et MVA) (EuroVac I).

Le deuxième objectif sera de comparer la sécurité et l'immunogénicité d'un vecteur viral de type "alphavirus" (Semliki Forest Virus ou SFV) avec un vaccin ADN nu, suivis tous deux par la protéine recombinante gp 120 (EuroVac II).

Le projet "EuroVac III" quant à lui aura pour objectif de comparer en essai clinique de phase II les vaccins ADN et SFV avec le vaccin NYVAC.

Entre 2003 et 2005, les essais cliniques vont nécessiter un recrutement d'au moins 350 volontaires. A partir de résultats probants de ces essais, des tests d'efficacité à grande échelle (phase III) sont envisagés sur 3000-5000 volontaires.

Il faudra toutefois encore attendre plusieurs années pour aboutir à une utilisation à l'échelle mondiale de produits vaccinaux efficaces et sûrs et qui couvrent tous les sous-types de VIH, ce qui devrait représenter environ 20 à 25 produits potentiels ! Il est donc essentiel et urgent de réduire les délais de développement de vaccins anti-sida, et ceci ne pourra se réaliser que si les organismes nationaux et internationaux des secteurs publique et privé concentrent encore davantage leurs efforts en matière de collaboration et de subventions.

A cela, il faut également tenir compte d'autres difficultés possibles, en particulier celles d'ordre politique et éthique dans les pays en développement, où les usages culturels locaux peuvent contrer les normes internationales reconnues du processus d'homologation et de réglementation.

Allergie

Le groupe du Dr François Spertini (en collaboration avec le Professeur Giampietro Corradin et le Dr Blaise Corthésy) s'est attaché également à développer un vaccin capable de moduler les réponses allergiques en induisant une tolérance lymphocytaire T allergène spécifique. Des études pré-cliniques ont démontré qu'un vaccin dirigé contre l'allergène majeur du venin d'abeille, la phospholipase A2, était capable d'induire soit de façon prophylactique, soit de manière thérapeutique, une non-réponse à la ré-exposition à l'allergène. Ces études préliminaires ont été confirmées récemment dans une étude de phase I chez des patients allergiques au venin d'abeille et en particulier à la phospholipase A2. L'administration du vaccin peptidique a entraîné une anergie lymphocytaire T spécifique, une déviation de la réponse immune associée à la production d'interféron gamma et d'interleukine-10, à une limitation des IgE sériques ainsi qu'à une augmentation des IgG4 anti-phospholipases A2 bloquants. Le vaccin a pu être administré à des doses particulièrement élevées sans induire de réaction allergique immédiate. Des études de phase II sont en cours d'organisation.

Allergie

La malaria est une maladie parasitaire endémo-épidémique provoquée par des protozoaires du genre Plasmodium. Cette affection atteint ou menace plus de 54% de la population du globe et provoque 2 millions de morts par an.

Dans ce contexte, l'European Malaria Vaccine Initiative (EMVI) a vu le jour et a mandaté plusieurs chercheurs pour développer un programme de vaccination anti-malarique, dont le Dr François Spertini. Le Dr Spertini travaille sur ce projet en collaboration avec le Professeur Giampietro Corradin de l'Institut de biochimie et le Dr Blaise Genton de la Policlinique médicale universitaire de Lausanne et de l'Institut tropical suisse.

Ce groupe de médecins s'est attaché à démontrer l'intérêt d'une vaccination basée sur les épitopes majeurs exprimés à diver stades de maturation du plasmodium. La protéine circumsporozoaire possède un épitope T qui a pu être exprimé sous forme d'un long peptide et qui a généré en phase I une excellente réponse cytotoxique lymphocytaire. Elle est spécifique du stade intrahépatocytaire du plasmodium (cf. figure). En collaboration avec l'EMVI, la mise au point d'un vaccin dirigé contre le plasmodium falciparum dans sa phase érythrocytaire (le mérozoïte) a récemment débuté chez des volontaires sains. Toujours en collaboration avec le même réseau, de nouveaux épitopes vaccinaux devraient être testés dans les prochains mois. L'objectif est d'approcher un vaccin malarique le plus vraisemblablement polyvalent.

Cycle du Plasmodium de la malaria avec indication des points d'impact thérapeutique.

Les épitopes vaccinaux. Les épitopes vaccinaux ont comme avantage qu'ils induisent une réponse cellulaire très efficace contre le plasmodium malarique, en réagissant à de très courts segments protéiques du virus appelés peptides synthétiques.

Une fois prouvées la sécurité d'emploi et l'immunogénicité d'un vaccin basé soit sur des épitopes isolés soit multiples, le passage à une étude phase II par provocation ou en zone endémique pourrait être planifié.

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